Kanser Hakkında Bilmeniz Gerekenler

Kanserin Yayılma Denklemi

 Artık tümörleri geçmişe nazaran çok daha erken tespit edebiliyoruz.
Peki, tehlikeli olup olmadıklarını öngörebiliyor muyuz?

Yazar: Siddhartha Mukherjee, Annals of Medicine, 11 Eylül 2017 Sayısı

Çeviren: Ercan Caner,  Sun Savunma Net, 30 Eylül 2017

Kanser tedavisinde, kanserli hücre yerine ev sahibi doku üzerine odaklanılması tehlikeli olup olmadığını belirlemede bize yardımcı olabilir. Çizim: Ben Wiseman

2011 yılı yaz aylarında, Michigan Gölünün suları bir kristal kadar berraklaşmış, gölün yüzeyine çarparak kırılan ışık demetlerinin göl tabanına kadar ulaştığı görülmüş ve sonrasında da eski batık tekneler dahi yukarıdan rahatlıkla görülebilir hale gelmiştir. Bu güzel manzaranın verdiği zevkin yerini çok geçmeden bir panik havası almıştır: göllerin yüzme havuzları gibi temiz ve berrak olmamaları ve onlar gibi görünmemesi gerekmektedir. Biyologlar yaptıkları inceleme sonrasında, gölü bulanıklaştıran milyonlarca planktonun[1] neredeyse ortadan kaybolduğunu, giderek azalmaya devam ettiğini tespit etmiş ve bunun nedeninin de açgözlü ve yırtıcı bir organizma olabileceği sonucuna ulaşmışlardır.

Aşağıdaki fotoğrafta görüldüğü gibi Michigan Gölünün sularını, göl dibindeki batık tekneler dâhil görülebilecek şekilde berraklaştıran olası suçlular, sağda görülen Zebra ve Quagga yumuşakçalarıdır. Dreissena Polimorfa ve Dreissena Bugensis adlı iki yumuşakça türünün de vatanı, özellikle Dnieper Nehri olmak üzere, Ukrayna’daki nehir havzalarıdır. 19’ncu yüzyıl başlarında, Hazar Denizi ve Karadeniz’den yük taşıyan kargo gemileri, balast sularını Büyük Göllere boşaltarak onların yabancı organizmalar ile kirlenmesine neden olmuşlardır.

Michigan Gölünde suyun berraklaşması sonucu ortaya çıkan batık tekne ve buna neden olan istilacı yumuşakçalar.

Başlangıçta yumuşakçalar nispeten zararsız misafirler olarak görülmüş, fakat sonrasında olaylar değişmeye başlamıştır. 19’uncu yüzyılın ortalarında gemi omurgaları, türbinleri ve pervanelerine tümör gibi yapışmışlar, rıhtım ve iskeleleri kaplamışlar, su boruları ile arındırma sistemlerini tıkamışlar ve sahillerde o kadar fazla sayıda birikmişlerdir ki insanlar bazı kumsallarda bunların kabuklarından oluşan sert bir zemin üzerinde yürür hale gelmiştir. Yavaş yavaş suyun berraklığı artmaya başlamış, başlangıçta çok güzel olan fotoğraflık görüntüler oldukça ürkütücü bir duruma dönüşmüştür.

2012 yılına kadar Michigan Gölünün güneyindeki bazı yerlerde, zebra yumuşakça popülasyonu metrekarede on bine kadar çıkmıştır. Bir tahmine göre gölde dokuz yüz elli trilyon kadar yumuşakça bulunmaktadır ve bu kadar fazla sayıdaki yumuşakça, göl tabanının insanın ayakları altında çatırdayan bir kalsiyum örtüsü ile kaplanmasına neden olmuştur. 2015 yılına kadar metrekaredeki yumuşakça sayısı on beş bine yükselmiş ve göldeki yumuşakçaların toplam ağırlığı, göldeki toplam balık ağırlığını geçmiştir. Meydana gelen zarar milyarlarca dolardır. Gemi ve tekneler yumuşakça istilasından temizlenmeye çalışılmış, göl suyunun arındırılması için yerleştirilen donanım sökülerek temizlenmek zorunda kalınmıştır. Göl kıyısında her yere üzerinde ‘‘Yumuşakçaları Yerlerinden Oynatmayın’’ yazan uyarı levhaları yerleştirilmiş, fakat ne yazık ki istilacılar çok büyük sayılarda çoğalma ve göle yayılmayı sürdürmüşlerdir.

Kanada ile ABD sınırında bulunan birbirine bağlı beş tatlı su gölünden oluşan, dünyadaki en büyük tatlı su havzası olan 244.106 km² alanı kapsayan Büyük Göller.

Midyeleri böylesine zararlı istilacılar haline getiren nedir? Bu kadar fazla sayıda çoğalmalarının nedenlerinden bazıları yumuşakçaların biyolojik özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Zebra midyeleri üreme ve çoğalmada çok iyidirler, her biri yılda bir milyondan fazla yumurta bırakmaktadır. Yine de bu yumuşakçalar, ana vatanları olan Ukrayna’daki nehir havzalarında, Büyük Göllerde ulaştıkları yoğunluk seviyesinin ancak beşte birine ulaşabilmektedirler. Ana vatanlarındaki nehir ve göl havzalarında 30 metreden daha fazla derinlikleri istila etmeleri, teknelere yapışmaları, deniz ekipmanlarını tıkamaları ve nehir/göl tabanlarında kalsiyum katmanları oluşturmalarına oldukça nadir rastlanmaktadır. Kısaca bu yumuşakçalar kendi ana vatanlarında oldukça iyi huylu yaratıklardır, bunun nedeni içinde yaşadıkları suyun kalitesi, doğal düşmanları ve patojenleri, nehir havzalarının sığ olması veya henüz belirleyemediğimiz başka faktörler olabilir.

Quagga midyesi muammasını çözmek iki bulmacanın aynı anda çözülmesini gerektirmektedir. Bulmacanın yarısı, bu yumuşakçanın kendisine özel doğal biyolojisi, genleri, morfolojisi[2], beslenme tercihleri ve üreme alışkanlıkları ile ilgilidir. Diğer yarısı ise yumuşakçanın biyolojisi ile yaşadığı ortam arasındaki eşleşmeyi kapsamaktadır. Bir organizmanın istilacı özelliğinin daima göreceli bir kavram olduğunu deneyimsiz çevrebilimciler dahi bilmektedir. Amerika sularında rastlanan diğer bir istilacı olan Asya sazanı, Asya’nın bazı bölgelerinde hiç de istilacı özellikler göstermez. Halen İngiliz bahçelerinde yayılmakta olan Japon madımak bitkisi de Japonya’da nadiren yabani ot olarak tanımlanmaktadır. Bir ortamda saldırgan ve istilacı özellikler gösteren organizmalar, başka bir ortamda iyi huylu olabilirler. İyi huylu olmak sadece rastlantısaldır, şartlar değiştiğinde iyi huylu organizmalar da aniden saldırgan ve istilacı bir karaktere bürünerek bulundukları ortamı kaplayabilirler.

İstilacı Quagga midyesinin verdiği zararlar.

Geçtiğimiz haziran ayında bir akşam, Chicago’da, Michigan Gölü kıyısında yürürken yumuşakçaları, madımak bitkisini ve kanseri düşünüyordum. On binlerce insan, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği tarafından düzenlenen, dünyanın kanser üzerindeki en önemli toplantısına katılmak için kente gelmişlerdi. Toplantının büyük bölümünde, kanser hücrelerinin özellikleri ve onları etkisiz hale getirme üzerine odaklanıldığını biliyorum. Fakat kanser hücrelerinin özellikleri, madalyonun sadece bir yüzü olabilir. İstilacı türler üzerinde çalışırken, hangi tür yumuşakça ile uğraştığımızı bilmek isteriz, fakat hangi göl ile uğraştığımızı bilmeye de ihtiyaç vardır.

Amerikan Klinik Onkoloji Derneği yıllık toplantısından birkaç hafta önce, Columbia Üniversitesi hastahanesinde göğüs kanseri olan bir kadınla karşılaştım.  Brooklyn’de bir süpermarkette kasiyer olarak çalışan Anna Guzello (Bazı kimlik bilgilerini değiştirdim), birkaç ay önce sol göğsünde bir yumru tespit etmiş. Mamogram sonucunda, belirsiz örümcekvari bir kitle tespit edilmiş ve biyopsi[3], tümörün kötü huylu olduğunu doğrulamış.

Lenf bezlerinde görülen bir metastaz. Foto: http://www.solunetti.fi

Kitlenin büyüklüğü ve yeri göz önüne alındığında, kötü huylu tümörün alınması yeterli olamayacağından Guzello’nun sol göğsü ameliyatla tamamen alınmış ve cerrahi bir yeniden yapılandırma planlanmış. Mayıs ayında bir öğle sonrası Columbia’da göğüs onkoloğu olan Katherine Crew ile tedavisindeki sonraki adımları görüşmek için gelmişti.

Doktor Crew’in Ofisi hastanenin onuncu katında küçük, dikdörtgen şeklinde ve içinde fazla eşya olmayan bir oda. Crew masa üzerindeki floresan lambayı ışığı titreştiği için kapattı, hiçbir şeyin Guzello’nun dikkatini dağıtmasını istemiyordu. Saçlarını sıkı bir topuz içinde toplayan Guzello, kaşlarını çatmış bir halde önündeki bir kâğıda bir şeyler çizen ve yazan Crew’e doğru eğilmiş onu dikkatle dinliyordu.

 ‘‘Yazımı okuyabiliyor musun? Bu notları muhafaza edebilir ve istediğin zaman gelip her türlü soruyu sorabilirsin’’ Crew’in sesi nazik ve yumuşaktı, fakat sanki her kelimeyi tartarak konuşuyordu.

Guzello başını salladı, parmaklarını masaya vurarak kısa ve güçlü sesler çıkarıyordu, sanki bu sinir bozucu sesler onu sakinleştiriyor gibiydi.

Crew; ‘‘Önce iyi haber. Vücudunda kalan görülebilir bir kanser yok.’’ dedi. Cerrahlar tümörü tamamen almışlardı. Kanserli hücrelerin sık olarak görüldüğü bir yer olan koltuk altlarındaki lenf bezlerinde de yayılma (metastaz) yoktu. Onkoloji literatürüne göre Guzello; NED (No Evidence of Disease – Hastalık Kanıtı Yok) olarak sınıflandırılabilirdi.

Kemoterapi. Foto: http://www.mesotheliomaclinic.org

Fakat NED terimi bilinmezlikler içermektedir. ‘‘Kanıt’’ ifadesi, bilgimiz dâhilinde olan şeyler için geçerli olabilir. Göğüs kanseri hücreleri bulundukları yerden kaçarak, yapılan testlerde ve tarama faaliyetlerinde görülmeyecekleri; Guzello’nun beynine, omuriliğine veya kemiklerine yerleşmiş olabilirlerdi. Göğüs ameliyatı ile göğüsleri tamamen alınan ve NED olarak sınıflandırılan kadınlar da dahi kanserli bölgenin tamamen alınmasından aylar, yıllar ve hatta onlarca yıl sonra metastaz göğüs kanseri yeniden nüksedebilmektedir. Kansere yenik düşen hastalar hayatlarını genellikle birincil tümör nedeniyle değil, metastaz nedeniyle kaybetmektedirler. Göze çarpan istisnalar, kafatasına yayılarak hastaları öldüren beyin kanseri ve kanserli hücrelerin doğal metastaz özellikler taşıdığı kan kanserleridir.

Doktor Crew, Guzello’ya; ‘‘İlaçlarla yaptığımız tedavi metastaz, yani kanserli hücrelerin göğüs dışındaki yerlerde yayılma şansını azaltmaktır’’ diye açıklamaya çalışıyor. Doktor, kendisini büyük bir dikkatle dinleyen hastasına; ilaçların üç ana kategoride olduğunu, birinci kategorinin hücre-öldürücü kemoterapi[4], ikincisinin Herceptin[5] gibi kanser hücrelerindeki sorunlu genleri hedef alan ve kanserli hücrelerin büyümesini durduran antikorların kullanılmasını ve sonuncusunun da beş veya on yıl süreyle kullanılan östrojen blok hapları olduğunu anlatıyor.

Endişe ile ellerini saçlarının arasında gezdiren Guzello, hormonsal hapları kullanmaya hazır, fakat bedenine, sağlıklı hücreleri de öldüren kemoterapi uygulanmasına şiddetle karşı çıkıyor.

Yanıtlanması zor sorular: Kemoterapiye ihtiyacım var mı? Hastalığım agresif mi? Radyasyon almalı mıyım? Agresif tedavi gerekli mi? Ameliyat olmam gerekiyor mu?

‘‘Eğer metastaz yoksa boş yere risk alıyor olacağım’’. Parmaklarını tekrar masanın üzerinde tıklatmaya başlıyor. Riskler gerçekten de oldukça büyük: saçların kaybı, ishal, enfeksiyonlar, ellerde sürekli olarak deri eldiven giyiyor hissi bırakacak, küçük de olsa kalıcı bir uyuşma riski ve soğuğa karşı hassasiyet. Kemoterapi tedavisinin Guzello için anlamı; bir infüzyon[6] merkezinde serum askısına bağlı olarak haftada birkaç saat, yaklaşık olarak altı ay zaman geçirmesi demek. Onun bakımına muhtaç olan bir annesi var ve sadece birkaç gün dinlenebilmekte. Bedeninde metastaz problemi olup olmadığını öğrenmenin bir yolu yok mu diye sorguluyor. Bu şekilde riskleri ve faydaları çok daha gerçekçi bir şekilde değerlendirebileceğini ifade ediyor.

Bu soru yıllardır onkoloji[7] odalarında yankılanmaktadır. Spesifik bir hastada kanserin metastaz olup olmadığını belirlemede ne yazık ki yeterli değiliz. Chicago’da icra edilen Amerikan Klinik Onkoloji Derneği toplantısında görüştüğüm Michigan Üniversitesinden göğüs onkoloji uzmanı Daniel Hayes bana, metastazın ‘‘rastlantısal bir şiddet olayı’’ gibi görülebileceğini, bunun nedeninin ise göğüs kanseri olan hastalardaki metastaz olasılığını belirlemede yeteri kadar iyi olmadıklarını ve bu nedenle sanki metastaz olacakmış gibi hastalara kemoterapi tedavisi uygulama eğiliminde olduklarını anlattı. Toksik kemoterapi tedavisi uygulanan hastalardan sadece bir kısmı gerçekten bu tedaviden yarar görmektedir, fakat bu hastaların hangileri olduğunu bilebilmek mümkün değildir, bu nedenle aşırı tedaviden başka bir seçenek yoktur. Guzello gibi göğüs kanserine yakalanan kadınlar için yanıt aranacak bulmaca ‘‘neden ben’’ değil ‘‘ben miyim’’ olmalıdır.

Kanser hücrelerinin yayılmasının lokal ortama bağlı olduğu fikri oldukça derin bir geçmişe sahiptir. Stephen Paget isimli bir İngiliz doktor, kanserin asıl gelişme ve tali yayılmaların nedeni üzerinde çalışmalar yapmıştır. Stephen Paget, kendisi gibi ünlü İngiliz doktorların oğlu ve kuzenidir, babası James Paget modern patolojinin[8] kurucularındandır, amcası da Cambridge’de görev yapan bir tıp profesörüdür. Genç Paget, atalarından kendisine geçen kalıtsal bilgelik mirasının yükü altında ezilmiş olabilir. Paget’in yaşadığı zamanlarda kanserin, ilk ortaya çıktığı yerden vücudun diğer organlarına yayılan habis bir ur olduğu düşünülmektedir. Kanserin bir merkezden dışa doğru bir leke gibi yayıldığı merkezkaç teorisine inanan cerrahlar, kanseri ortadan kaldırmak için giderek genişleyen kanserli hücreleri kökünden kesip alma fikrini desteklemişlerdir.

Bu teori, William Halsted’in radikal göğüs alma operasyonu için entelektüel temeli oluşturmuştur. Fakat Paget, göğüs kanseri nedeniyle hayatlarını kaybeden toplam 735 kadının dosyalarını incelediğinde, metastazın çok garip bir patern izlediğini görmüştür. Kanserli hücreler merkezden dışa doğru düzenli olarak yayılmamakta, aksine, farklı ve uzak anatomik bölgelerde ortaya çıkmaktadırlar. Ve yayılma paterni de rastlantısal olmaktan oldukça uzaktır: kanserli hücreler nedense bazı belirli organları, sıra dışı ve istekli bir şekilde tercih etmektedir. Paget yaptığı incelemede; 300 metastaz olayından 241’inin karaciğer, 17’sinin dalak ve 70’inin akciğerlerde olduğunu belirlemiştir. Metastazın gerçekleşmediği devasa, boş ve saldırıya maruz kalmamış anatomik alanlar, kanser hücrelerinin yayıldığı bu organların arasında uzanıp gitmektedir.

Aralarında kan tedariki, büyüklük ve yakınlık açılarından benzerlikler olmasına rağmen, dalak göreceli olarak kansere dirençli iken karaciğerlerin metastaza bu kadar açık olmasının nedeni ne olabilirdi? Paget araştırmasını derinleştirmiş ve kanserojen büyümenin, organ sisteminde bazı belirli yerleri tercih ettiğini görmüştür. Göğüs kanseri vakalarında, kemiklerde metastaz sık olarak görülmektedir, fakat insan bedenindeki her kemik de metastaza eşit şekilde elverişli değildir. Paget, ‘‘El ve ayak kemiklerinin tali kanser yayılmalarından etkilendiğini gördünüz mü?’’ diye sormaktadır.

Tohum ve toprak, kanser hücresi ile doku.

Paget, fenomeni tanımlamak için ‘‘tohum ve toprak’’ deyimini kullanmıştır. Tohum, kanser hücresi, toprak ise kanser hücresinin geliştiği veya yaşamını sürdüremeyerek yok olduğu lokal ekosistem, yani dokudur. Paget çalışmalarını, insan bedenindeki metastaz paternleri üzerine yoğunlaştırmıştır. Bir organ, kanser hücrelerinin saldırısına elverişliyken, başka bir organın metastazın hedefi olmaması, organın doğasına veya bulunduğu yere bağlı gibi görünmektedir. Ancak tohum-toprak modelinin mantığı, nihayetinde küresel ekolojiler sorusunu gündeme getirmektedir: neden bir insanın bedeninde kanserli hücreler için uygun ortamlar varken bir başkasında yoktur?

Paget’in yayılma meselesini, kanser hücresi ile bulunduğu ortam arasındaki patolojik ilişki olarak ele alışı bir asırdan fazla bir süre gündeme gelmemiştir. İstisnalar tabi ki olmuştur. Metastaz araştırmalarının öncüsü olan ve 1970 ve 1980’li yıllarda Ulusal Kanser Enstitüsünde çalışan Isaiah J. Fidler, hücre ile tümör arasındaki ‘‘çapraz konuşma’’ üzerinde çalışmaya başlamıştır. Fidler, milyonlarca farklı yapıda hücreden oluşan bir tümörde, sadece birincil tümörden ayrılma donanımına sahip bir kısım hücrelerin farklı bir organın dokusu ile sömürüye dayanan bir ittifak oluşturarak metastazı başlattığını göstermiştir. Aynı dönemde, önce University of California daha sonra da Lawrence Berkeley Ulusal Laboratuvarında çalışan Mina Bissell de tümörlerin oluştuğu veya oluşamadığı mikro ortamları ayrıntılı bir şekilde incelemeye başlamış ve çalışmalarını; çeşitli organlarda kanserin gelişmesini sağlayan veya engelleyen faktörler üzerinde yoğunlaştırmıştır. Bissell’in ulaştığı sonuçlar kritiktir.

Birincil tümör habisleşerek kan dolaşımı yolu ile farklı organlara tümör hücreleri yaymaya başlar. (Primary Tumor – Birincil Tümör, Dissociation – Ayrılma, Extracellular Matrix – Hücre Dışı Matris, Invasion – İstila, Intravasation – Damar İçine Giriş, Circulation – Dolaşım, Extravasation – Damar Dışına Çıkış, Colonization – Kolonileştirme)

Yine de onkoloji daha basit bir modelin etkisi altında kalmayı sürdürmüştür. Boston’da bir tıp öğrencisi iken Boylston Caddesi üzerinde bulunan bir şarküteride bir akşam kemiklerde metastaza neden olan kanser türlerini (Meme, akciğer, tiroid, böbrek, prostat) ezberlemeye ve metastazın nasıl yayıldığını beynimde canlandırmaya çalışıyordum. Kanser; kan hücreleri aracılığı ile ‘‘yayılmakta’’, organlara ‘‘saldırmakta’’ ve orada filizlenerek gelişmektedir. 1990’lı yıllarda kanser servislerinde görev yaparken doktorlar bu düşünceyi destekliyorlardı. Bir cerrahın ameliyat odasında diğer bir cerraha; ‘‘Bu tümör beyni istila ediyor’’ sözlerini hatırlıyorum. Peki, siz hiç birisinin soğuğun onu yakaladığını söylediğini dudunuz mu? Normal cümle yapısı; özne, nesne ve yüklem şeklindedir. Burada nesne olan ‘‘kanser’’ otonom aktördür, istilacı saldırgandır, hareketi gerçekleştirendir. Kanser hücrelerine ev sahipliği yapan hastalar, onların organları ise sessiz seyirciler; mağdur kurbanlar, pasif izleyen konumundadırlar.

Karaciğerde c-MET ATL hücreler. Lekeler c-MET antikor ve Hematoxylin & Eosin lekelerini göstermektedir.

Bu söylem neredeyse ontolojik[9] bir bağlılığı yansıtmaktadır. Araştırma paradigmaları değiştiğinde dahi varlığını sürdürmeye devam etmiştir. M.I.T. (Massachusetts Institute of Technology)’den kanser biyoloğu Robert Weinberg kanseri tanımlarken, ‘‘Kanser, esas olarak genetik bir hastalıktır’’ ifadelerini kullanmaktadır. Onlarca yıl biyologlar bu nedenle kanser hücrelerinin anormal çoğalması, metabolizması, rejenerasyonu[10] veya davranışları gibi bazı özelliklerini ortaya çıkaran gen mutasyonları[11] üzerinde yoğunlaşmışlardır. 1980’li yılların sonlarında, aralarında en ünlüleri olan Weinberg de olan bir grup kanser biyoloğu, kendilerini metastaza neden olan bu genleri, yani MET (Mesenchymal-Epithelial Transition) genlerini araştırmaya adamıştır. Araştırma konularına bir örnek olarak; bir göğüs kanser hücresinin, neden bulunduğu yerden ayrılarak beyni istila ile sonuçlanan bir mutasyona uğradığı gösterilebilir.

Onlarca yıl süren çalışmalara rağmen MET genleri ne yazık ki bulunamamıştır. Weinberg araştırma sonuçlarını bana anlatırken, ‘‘Baktık ve yine baktık, fakat asla bir tanesini dahi bulamadık’’ sözlerini kullanmıştır. Bazen, yayılan kanser hücrelerinde, birincil tümörden farklı mutasyonlar tespit edilmiştir, fakat kendi başına metastaza neden olan hiçbir mutasyona rastlanılmamıştır. 1990’lı yılların sonlarında kanser genetik uzmanları, başka bir yaklaşım denemişlerdir. Kanser hücrelerindeki mutasyonlar asla kendi başlarına bireysel olarak hareket etmemekte, düzinelerce, hatta yüzlerce diğer geni açıp kapatabilmektedirler. Ve bu aktivasyon ve bastırma paternleri, tıpkı benzer klavyelerin oldukça farklı sesler çıkarması gibi çok büyük bir fark yaratabilmektedir. (Bir tırtıl, dönüştüğü kelebek gibi aynı genetik şifrelere sahiptir, tıpkı karaciğer hücrelerinin beyin hücreleri ile aynı genetik şifrelere sahip olması gibi). Bireysel mutasyonların peşine düşmek yerine araştırmacılar, gen ifadesi veya gen ekspresyon imzaları olarak adlandırılan gen düzenleme paternleri üzerine yoğunlaştılar. Gen düzenleme paternleri, hızla klinik uygulamalarda da kullanılan tahmin testlerinin geliştirilmesi maksadıyla kullanılmışlardır.

MammaPrint ve Oncotype DX klinik testleri.

Bazı göğüs kanseri türleri için bu klinik testler çok faydalı sonuçlar doğurmuştur. MammaPrint ve Oncotype DX gibi gen ekspresyon tahlilleri, doktorların metastaz yayılma riskinin az olduğu hastaları belirlemelerini ve bu hastaların güvenli bir şekilde kemoterapi tedavisini atlamalarını sağlamıştır. Daniel Hayes, bu tahliller sayesinde; bütün hastaların yaklaşık üçte birinde gereksiz kemoterapi tedavisinin uygulanmasının önüne geçildiğini ifade etmiştir.

Hayes, hangi hastaların, Herceptin (meme kanseri yüksek düzeyde büyüme faktörü reseptör HER2 proteini üretenler) tedavisinden veya östrojen ilaçlardan (tümörlerinde östrojen reseptörler olanlar) fayda sağlayabileceğini gösteren genetik testlere de minnettar olduğunu ifade etmektedir. Fakat genetik işaretleyicileri kılavuz olarak kullanarak tümör hücrelerini hedeflemede görülen başarılara rağmen, hangi hastalarda kanserin yayılacağını önceden tahmin etme yönündeki çalışmalar oldukça yavaş ilerlemektedir. ‘‘Ben miyim’’ sorusu her yerde sorulmaya devam etmektedir. Onkolojist Harold Burstein tarafından ‘‘belirsizlik kutusu’’ olarak adlandırılan kemoterapi ise aynı dik kafalılık ve inatla kapalı bir kutu olarak kalmaya devam etmektedir.

Kanser hücrelerini öldüren proteinler iş başında.

2001 yılında, New York Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezinden biyolog Joan Massagué, metastaz hakkındaki düşüncelerini radikal bir şekilde değiştiren bir yazı kaleme almıştır. Barselona asıllı Massagué, gri siyah saçları, açık yakalı düğmeli gömleği ile işten çıkmış bir elçilik görevlisine benzemektedir. Hücre biyolojisi alanında yıllarca çalışmalar yapmış ve göğüs kanseri hücrelerinin beyin yerine kemiklere gitmesine neden olan gen regülasyon mekanizmalarının aydınlatılmasını sağlamıştır. Sonra ortaya, neredeyse 30 yıl önce bir dergide kaleme alınan, gerçekten çok önemli bir kanıt çıkmıştır. Ulusal Sağlık Enstitülerinden araştırmacılar, dişi bir farenin yumurtalıklarına göğüs kanseri hücreleri yerleştirmiş, hücreler büyüyerek fasulye tanesi büyüklüğünde tümörlere dönüşmüştür. Araştırmacılar daha sonra büyük bir damara kanül ile girerek, tümörün akıttığı kanser hücrelerini saymak maksadıyla, tümörden birkaç saatte bir kan örnekleri almışlardır.

Sonuçlar araştırmacıları şaşkına çevirmiştir. Araştırmacıların bulgularına göre tümör, ortalama olarak her bir mililitre kana yirmi bin (20.000) kanser hücresi bırakmaktadır. Bu oran, her 24 saatte bir, tümörün bir gramı başına üç milyon hücre anlamına gelmektedir. Gün boyunca tümörün ağırlığının neredeyse onda birini kaybettiği gözlemlenmiştir. Daha sofistike yöntemler ve hayvanlarda doğal olarak gelişen tümörler ile yapılan müteakip çalışmalar, tümörlerin sürekli olarak kan dolaşım sistemine kanserli hücre akıttığını doğrulamıştır. İnsanlarda oluşan lokalize tümörlerin kanserojen hücre bırakma oranını belirlemek daha zordur, fakat yürütülen çalışmalar genel fenomeni doğrulama yönündedir.

Kanserin yayılması © 2014 Nanobotmodels Medical Animation. Tıbbi Animasyon Stüdyosu

Massagué bana, metastazı devam eden bir sorun olarak gördüklerini anlattı. MET genleri, beyne, kemiklere gidiyorlardı, anlatırken parmakları ile söylediklerini vurguluyordu ve yüzü heyecandan kızarmış bir haldeydi. Yayılmanın sürdüğünü bilmek önemliydi, fakat hücrelerin tümörden ayrılarak kana ve lenf bezlerine geçmesine izin verenin ne olduğu da bulunmak zorundaydı. Fakat birincil insan tümörleri sürekli bir şekilde kanser hücreleri akıtıyor ise ve her hücre de görülebilir metastaz oluşturma kabiliyetinde ise o zaman bütün hastaların vücutlarının her yerinde sayısız ve görülebilen metastaz depozitleri olması gerekmekteydi. Anna Guzello’nun göğüs tümörünün, kadının beyni, kemikleri ve karaciğerini MET genleri ile doldurmuş olması gerekirdi. Peki, neden kadının vücudunun hiçbir yerinde hastalığın görülebilir bir kanıtı yoktu? Gerçek karmaşa metastazın neden bazı kanser hastalarında görülmemesi değil, aksine metastazın neden hastaların hepsinde görülmemesidir.

Massagué, metastazın nadir görülmesinin, çok büyük miktarda kanser hücresinin ölümü veya uyku haline geçmelerinin metastazı sınırlaması ile açıklanabileceğini ifade etmektedir. Tümör tarafından bırakılan kanserli hücreler ölmekte veya bölünerek çoğalmayı durdurarak uyku haline geçmektedir. Tümör hücreleri kana geçtiklerinde, neredeyse hemen, bağışıklık sisteminin saldırısı nedeniyle çok büyük sayılarda yok olmaktadırlar. İçlerinden sadece çok azı, beyin ve kemikler gibi varış noktalarına ulaşabilmektedir. Kanser hücreleri varış noktalarına ulaştıklarında ise alışık olmadıkları bir ortam ve büyük bir olasılıkla düşman arazisinde hayatta kalma problemi ile baş başa kalmaktadırlar. Massagué’nin vardığı sonuç; hedefe ulaşabilen birkaç kanser hücresinin uyku haline geçmiş olmalarıdır. CAT[12] taramaları veya MRI[13] ile tespit edilebilen görülebilir klinik metastazlar, sadece uyku halindeki kanserli hücreler tekrar aktif hale geldiklerinde ve bölünmeye başladıklarında tespit edilebilenlerdir. Habisliğin anlamı basitçe hücre yayılması demek değildir, habisliğin içerdiği bir anlam da hücrelerin bugüne kadar hep yaptıkları gibi uyku haline geçmeleri ve yeniden aktif hale gelerek gelişmeleridir.

2012 yılı baharında Massagué ve diğerleri uyku halindeki hücreleri araştırırken, Dartmouth’dan epidemiyolojist[14] Gilbert Welch farklı bir problem ile henüz yerine getirilemeyen erken teşhis konusunda verilen sözle uğraşmaktadır. Erken teşhis programları, yakalanmadıkları ve elimine edilmedikleri sürece metastaza neden olan kanserleri belirlemeyi amaç edinmiştir, bazı kanser taramalarındaki büyük artış ne yazık ki kanserden ölen insanların sayısının azalmasını sağlayamamıştır. Welch, doktor olmasının yanı sıra istatistik uzmanlığı eğitimi de almıştır ve ne zaman sayılar ve denklemlerden söz etse sesi yükselmekte, neredeyse bir matematik öğretmeni edasına bürünmektedir.

Problemin ne kadar büyük olduğunu göstermek için Welch bana, aslında hiç var olmayan bir salgın hikâyesi anlattı. Güney Kore’de, yaklaşık olarak 15 yıl önce doktorlar, agresif bir şekilde tiroid kanser taramaları başlatmıştır. Seoul’de bulunan ana ofislerini küçük ultrason cihazları ile deyim yerindeyse tıka basa dolduran bu doktorlar, kendilerini hastalığın en erken belirtilerini tespit etmeye adamışlardır. Tarama sonuçlarında şüpheli görülen bir beze tespit edildiğinde derhâl biyopsi uygulanmış ve eğer patoloji raporu pozitif ise hastanın tiroid bezleri ameliyatla alınmıştır.

Özellikle papiller tiroid kanseri olarak adlandırılan ve kanserin bir alt türü olan tiroid kanseri olayı bütün ulus nezdinde yayılmaya başlamış. 2014 yılına kadar geçen sürede tiroid kanseri olayları 1993 yılına oranla 15 kat artış göstererek ülkede en yaygın teşhis koyulan kanser statüsü konumuna gelmiştir. Bir araştırmacının ifadesine göre sanki ülkeyi bir tiroid kanser tsunamisi vurmuş gibidir. Milyonlarca Güney Kore vatandaşı tedavi olmak için sıraya girmiş, on binlercesinin tiroid bezleri operasyonla alınarak cerrahi çöp kovalarına atılmıştır. Bütün bunlara rağmen Güney Kore’de tiroid kanserinden hayatını kaybeden hastaların sayısında bir değişiklik olmamıştır.

Uyuyan Çirkinler: Aktif hale geçmek için bir sinyal bekleyen akciğer dokusundaki yeşil olarak görülen göğüs kanseri hücreleri. Foto: Hua Gao ve Filippo Giancotti.

Peki, Güney Kore’de olan nedir? Bu, kesinlikle tıbbi bir hata değildir: mikroskop altında gözlendiğinde tespit edilen şüpheli bezeler tiroid kanseri kriterlerini karşılıyorlardı. Fakat patolojistlerin buldukları aslında patolojik değerler değildi: bu tiroid kanserleri nadiren kansere neden olma eğilimindeydiler. Hastalara yanlış teşhis koyulmamış, fakat aşırı tedavi uygulanmıştı, bunun anlamı; gelecekte asla klinik semptomlar oluşturmayacak kanserler teşhis edilmişti.

1985 yılında Finlandiya’da patolojisiler, araç kazaları ve kalp krizi gibi kanserle ilgisi olmayan nedenlerle hayatını kaybeden 102 kişiye, ne kadarında papiller tiroid kanseri olduğunu belirlemek için otopsi yaptılar. Tiroid bezleri sanki bir jambon gibi ince dilimlere ayrılarak ustura inceliğinde kesilmiş ve kesilen kısımlar mikroskop altında incelenmiştir. Şaşırtıcı bir şekilde kontrol edilen tiroid bezlerinin üçte birinden fazlasında tiroid kanseri tespit edilmiştir. Göğüs kanserine yönelik benzer bir çalışma, otopsilerde tesadüfen tespit edilen göğüs kanser vakaları ile hayatını göğüs kanseri riski ile yaşayarak ölenleri karşılaştırarak yapılmış ve sonuçlar, göğüs kanser vakalarında hastalara uygulanan aşırı tedavilerin şaşırtıcı oranda yüksek olduğu ve gereksiz müdahalelere maruz kaldıkları belirlenmiştir. Prostat kanser vaka taramalarına bakıldığında ise Welch, yüz hastadan otuzuna, tipik olarak ameliyat veya radyasyon şeklinde gereksiz tedavi uygulandığını hesaplamaktadır.

Doktorların bazı araştırmalar sonucu tiroid kanser artışı için suçladıkları geleneksel Kore ‘‘miyeok guk’’ çorbası.

Daniel Hayes’in bana söylediğine göre; göğüs kanserinin mamografi yoluyla erken teşhis edilmesi, kadınların hayatlarını kurtarsa da elde edilen faydalar son derece yetersizdir. Fakat aynı derecede önemli olan diğer bir soru; tespit edildiğinde tümöre ne yapılacağıdır: sistematik olarak kemoterapi veya başka tedaviler gerektiren kanserleri nasıl belirleyeceğimizi öğrenebilir miyiz? Başarmak istedikleri tek şeyin erken teşhis değil erken tahmin olduğunu vurgulayarak Hayes sözlerini sürdürüyor.

Welch’e göre tiroid veya prostat kanserlerinden ölüm oranlarında hiçbir değişikliğe neden olmadan sadece erken teşhis edilmeleri bir uyarıdır; az bilgi tehlikeli bir şeye dönüşmüş durumdadır. Kanser tarama kampanyaları, bize spesifik durumlarda tedavi gerekip gerekmediğini belirtmeden kanser hastalarının sayısını artırmaktan öte bir fayda sağlamamıştır. Erken teşhis bize ‘‘ne zaman’’ ve ‘‘ne’’ hususlarında yardımcı olmuştur fakat ne yapmamız gerektiği hususunda herhangi bir yardımı ne yazık ki olmamıştır. Ve hep bir gizem olmuştur. Neden bazı kanserler hastaları öldürürken diğerleri iyi huylu olarak kalmaktadır?

2012 yılı mart ayında bir gün Welch kanser metastazı hakkında bir konferansa katılmak üzere Washington’a uçar. Rüzgârlı ve gri bir sabahtır, otel beklediği standartlarda değildir, yemekler sıradandır ve Welch boynunda taşıması zorunlu olan isim etiketiyle kendisini kanser biyologları ile dolu bir odada bulur, kendisini yabancı ırktan biri gibi hissetmektedir. Bana; insan popülasyonlarında kanser trendleri ve paternleri üzerinde çalıştığını ve kanser hakkındaki yüzbinlerce görüşü kabul ettiğini anlattı. Toplantıda, kanser hücrelerini mikroskop altında inceleyen çok sayıda metastaz biyoloğu bulunmaktaydı ve Welch, bunun insan kanser trendleri ile ne ilgisi olduğunu ve hatta neden bu toplantıya katıldığını merak ediyordu.

Sonra birden ekranda, onu ayağa kaldıran ve dikkatini çeken bir yansı fark eder. Yansıda, Michigan Gölünün yumuşakçalar tarafından nasıl istila edildiği gösterilmektedir. Konuşmacı, Michigan Üniversitesinden onkolojist Kenneth Pienta, midye krizini duymuş ve kanserle olan paralellikleri onu büyük bir şaşkınlığa düşürmüştür. Araştırmacılar, istilacılığı kansere has bir özellik olarak görmekten ziyade, bir organizma ile yaşadığı ortam arasındaki patolojik bir ilişki olarak görmek durumundadırlar. Pienta dinleyicilere; kanser hücrelerinin ev sahibi hücreler ile bir araya geldiklerinde bir ekosistem oluşturduğunu anlatmaktadır. Başlangıçta kanser hücreleri yeni bir ortamda istilacı konumundadırlar. Fakat sonrasında kanser hücreleri ile ev sahibi hücreler arasındaki etkileşim yeni bir ortam oluşturmaktadır. Pienta konuşmasında; ‘‘Sadece kanserin size ne yaptığını sorgulamayın, kendinizin kansere ne yaptığını da sorgulayın’’ demektedir.

Solda istilacı Quagga Midyesi, sağda ise yok olma tehlikesi altındaki Purple-Cat’s-Paw Midyesi.

Pienta, kanser hakkında, Paget ve Fidler geleneğine uygun olarak, ekolojik terimler kullanarak konuşurken, çalışma arkadaşlarını toprağa daha fazla dikkat etmeleri konusunda uyarmaktadır. Göğsünde tümör olan bir kadın sessiz bir meydan savaşı içinde demektir. Onkologlar, nesiller boyunca bu savaşın olası bir sonucu üzerinde odaklanmıştır: kadın kaybedildiğinde bunun nedeni metastazdır. Fakat kanser bu savaşı kaybettiğinde neler oluyordu? Belki de uygun yerler bulmayı deneyen kanser hücreleri, kadının bağışıklık sisteminin karşı koyması veya başka fizyolojik zorluklar nedeniyle yolda yok oluyorlardı. Belki de içlerinden bir kısmı, tek olarak veya küçük gruplar halinde, aradıkları yeni yerlerine ulaşabiliyor, burada hayatta kalmayı başarıyor ve tuzlu topraktaki tohumlar gibi doku içinde süresi belirsiz bir uyku haline geçiyorlardı.

Welch etkilenmişti. Yayılmacı özellikler gösteren istilacı ‘‘Quagga Midyesi’’ ile yok olma tehlikesi altında olan ‘‘Purple-Cat’s-Paw Midyesi’’ arasındaki farklar konusunda uyanık olmak zorundayız, fakat Büyük Göller ile Dnieper Nehri arasındaki farklar konusunda da aynı şekilde uyanık olmak zorunda değil miyiz? Örneğin, kanıtlanmış verilere göre; prostat kanserine yakalanan birçok erkekte metastaza rastlanmamaktadır. Peki diğerlerini metastaza karşı elverişli yapan nedir? Welch, genel yaklaşımın gen aktivasyon paternlerini bulmak için, bazıları tehlikeli olan, kanser hücrelerindeki işaretlere bakmak olduğunu biliyor. Bu hücrelerin karakteristikleri açıkça çok önemlidir. Fakat Pienta’nın buna bir itirazı var, ona göre bu yaklaşım hala çok dar kapsamlıdır. Pienta’ya göre en azından cevabın bir kısmı; kanserli hücre ile ekolojik sistem, yani tohum ile toprak arasındaki ilişkiye bağlı olabilir.

Kanserli kan hücreleri.

1992 yılında, ellili yaşlarının sonundaki Avustralyalı bir lise öğretmeninde melanom tespit edilir. Habis tümör önce sol kol altında başlamış ve sonra gövdesinin altına doğru yayılmıştır. Öğretmenin oğlu David Adams’ın anlattıklarına göre; tanı koyulmasından birkaç hafta sonra tümörün büyüklük ve kenarları değişmeye başlar. Bir kenar grileşmiş, diğer bir kenar ise küçülmüştür. Hastalıkta, klasik spontane bir gerileme görülmektedir, tipik bir şekilde kanserli bölge, hastanın bağışıklık sistemi tarafından kontrol altında tutulmaktadır. Melanom bir operasyonla alınır ve bir daha asla metastaza rastlanmaz. Elli yaşlarında olan babasının arkadaşlarından birisi ise o kadar şanslı değildir, birincil melanom tespit edilene kadar beyni çok önceden görülebilir MET genleri ile kaplanmış bir duruma gelmiştir.

David Adams, İngiltere, Cambridge, Sanger Enstitüsüne katılmadan önce Sydney’de genetikçi ve fizyolog olarak çalışmıştır. Orada melanom biyolojisi üzerinde çalışmalar yapan bir gruba liderlik etmiştir. New South Wales’de bir taşra kasabası olan Tamworth’lu (Kendi tanımlamasına göre; Avustralya’nın melanom kuşağının tam ortasında yer alan sıcak ve tarım arazileriyle dolu bir yer) olan Adams, şimdi doğduğu yerden 10.000 mil uzaklıkta, eski ve hoş bir İngiliz köyünde yaşamını sürdürmektedir. Hafif bir Cambridge öğrenci aksanı olan Adams, işine gidip gelirken ufak tefek problemleri olan küçük bir araba kullanmaktadır. Adams bir anlamda içinde yaşadığı ortamla bütünleşmiş durumda, tıpkı tohum ve toprak gibidir, fakat babasının yaşadıklarını asla unutmamıştır, bilimsel kariyerine neden olan olay budur.

Bir melanomu bir ortamda saldırgan ve istilacı yapan, başka bir ortamda ise resesif (çekinik) olmasına neden olan nedir? Adams, bağışlanan böbrekleri de içeren, tıp literatüründe anlatılan birçok tuhaf melanom olayından haberdardır. Hepsi bir paterne uymaktadır. D.G. isimli bir hastaya melanom teşhisi koyulur ve başarılı bir şekilde kanserli kısım alınır. Yıllar sonra, artık tamamen sağlıklı biri sayılan D.G. bir arkadaşına böbreklerinden birini bağışlar. Birkaç hafta sonra alıcının böbreğinde yüzlerce siyah renkli melanom belirtileri görülür. Melanom, çok garip bir şekilde D.G.’nin hücrelerinden gelmiştir. Bağışlanan böbrek operasyonla alınmak zorunda kalınır. Bu arada D.G. gizemli bir şekilde tamamen sağlıklı kalmaya devam eder ve vücudunda hiçbir melanom belirtisine rastlanmaz.

Adams, bu olayda da orijinal ev sahibi ortamın, metastik büyümeyi engellemede çok önemli bir rol oynadığını anlamıştır. Vericinin melanom hücreleri, tıpkı Massagué’nin farelerde tespit ettiği uyku hali fenomenine benzer şekilde, bağışlanan böbrekte uyku halinde bekliyor olmalıydılar. Toprak değiştiğinde ve uyuyan hücreler bağışıklık sistemi bastırılmış bir alıcıya geçtiklerinde kanser tekrar gelişmeye başlamıştır. Adams’ın bana anlattığına göre vericinin bağışıklık sistemi metastik kanser büyümesini engellemektedir.

Adams, 2013 yılında, kanseri baskılayan ortam faktörlerini tespit etmek maksadıyla çok iddialı bir deney tasarlamaya başlar. Evinin yakınlarındaki bir araştırma merkezinde, genetiği değiştirilmiş yüzlerce farklı nesilden fare bulunmaktadır. Araştırmacılar bu fareler üzerinde gen değişimlerinin kalp ve sinir sistemi üzerindeki etkilerini belirlemek maksadıyla çalışmaktadırlar. Aklına oldukça farklı bir soru sormak gelir: bu farelere aynı kanser hücrelerinin yerleştirilmesi durumunda acaba hangilerinde metastaz oluşumu görülecek ve hangileri metastik oluşumları bastıracaklardır?

Bu klasik deney stratejisinin dâhice bir evirmesidir. On yıllarca süreden beri biyologlar, bir kanser hücresinin genlerini değiştirmekte ve onları birkaç standart fare türüne enjekte etmektedirler. Aynı fare türlerine farklı kanserlerin enjekte edilme deneyleri kanser biyologlarının kanser hücresindeki değişikliklerin gelişme, metabolizma ve metastazı nasıl etkilediğini gözleyebilmelerini sağlamıştır. Peki, ev sahibi gen yapısındaki değişikliklerin etkisi ne olabilir? Adams’ın ‘‘farklı hayvanlara aynı kanser hücre’’ deneyi dikkatin tohumdan toprağa yönelmesine neden olmuştur.

Bu arada, New York ve Boston’daki Joan Massagué ve Robert Weinberg gibi araştırmacılar da ev sahibi faktörleri üzerinde çalışmaktadır. Sonucu baştan belli olan karşılaştırmalı bir deneyde, Weinberg ve arkadaşları farelerin akciğerlerine binlerce uyuyan kanser hücresi yerleştirirler. Farelerden bazılarına, zatürre vakalarında görülen türde iltihaplı bir uyarıcı da verilir ve sadece bu farelerde ‘‘Mikro MET’ler’’ canlanarak saldırgan bir tutum gösterirler. Bu deney akıllara, Mina Bissell tarafından yapılan gözden kaçan büyüleyici bir deneyi getirmektedir.

Konfokal mikro grafikte iki insan göğüs kanser hücresinin bölünmesi gösterilmektedir. Üstteki hücre ilk bölünme (Profaz) safhasındadır ve bölünme öncesindeki kromozom yoğunlaşmasını göstermektedir. Alttaki hücrede ise birbirlerinden ayrılan kromozomlar bölünme (Anafaz) safhasında görülmektedir.

Araştırmacılar çok uzun bir süreden beri bir tavuk kanadına kansere neden olan bir virüs enjekte edildiğinde diğer kanatta da tümör oluşacağını bilmektedirler. Diğer taraftan, bir tavuk henüz embriyo aşamasındayken kanserli hücreler enjekte edildiğinde asla bir tümör oluşumuna rastlanmayabilir. O zamanlar, kanseri sadece onkojen tabanlı otomat olarak düşünmek oldukça yaygındır. Fakat burada aslında otomat, lokal ortama bağlı olarak açılıp kapatılabilmektedir. Önemli olan sadece tohum değildir, toprağın değişen özellikleri de kanserli hücrelerin gelişmeye başlamasını etkilemektedirler.

Bu esnada, Massagué ve öğrencileri de kendi çalışmalarında ilerlemeler kaydetmektedir, özellikle bir deneyde, farelerden çeşitli tiplerde bağışıklık hücrelerini almayı başarmışlardır. Bu hücrelerin bazıları, yeni patojenleri saptayabilen ve bir daha ortaya çıktıklarında onlara saldıran, sonradan kazanılmış bağışıklık sistemine aittirler. (T ve B hücreleri ile ilişkili olan sonradan kazanılmış bağışıklık sistemine örnek aşılardır). Fakat en çarpıcı etki, deneyi yapanlar farklı bir hücre olan ‘‘Doğal Katil’’ hücrelerini çekip almayı başardıklarında ortaya çıkmıştır. Bu hücreler doğuştan var olan bağışıklık sistemine aittirler, yeni bir şey öğrenmelerine imkân yoktur fakat bu doğal katiller, hasta veya anormal ev sahibi hücreleri yok etmeye programlanmışlardır. Massagué ve ekibinin yaptığı çalışmalar, bu hücrelerin kanser metastazlarını araştırma ve kontrol etmede çok önemli olduklarını ortaya çıkarmıştır.

T Hücrelerinin kanserli hücrelere saldırısını gösteren sayısal bir resim. T Hücreleri beyaz kan hücreleri tipindedirler ve insan bağışıklık sisteminde önemli bir rol oynarlar Foto: © Shutterstock/ Andrea Danti

Adams, hücre tiplerinden ziyade özellikle metastazı etkileyebilecek ev sahibi hücreler üzerinde yoğunlaşmıştır. 2013 yılı başlarında, Adams’ın laboratuvarında doktora sonrası çalışmalarını yürüten ve aynı zamanda eşi de olan Louise van der Weyden, koyu kahverengi bulamaç kıvamında fare melanom hücre süspansiyonu oluşturmuş ve birkaç düzine fare türüne enjekte etmiştir. Birkaç hafta sonra her bir farenin akciğerindeki görülebilir MET gen miktarını saymış ve elde ettiği bilgileri Adams ile paylaşmak için süratle onun ofisine koşmuştur.

Adams, bu küçük toplulukta dahi farklılıkların aşikâr olduğunu hatırlıyor. Bazı farelerde yüzlerce siyah noktacıklar şeklinde MET geni oluşmuş, bazılarının akciğerleri metastaz nedeniyle görülebilir şekilde siyahlaşmıştır. Buna rağmen bazı farelerin akciğerlerinde sadece birkaç MET geni oluşmuştur. Adams’ın masasının üstünde bu farelerin akciğerlerini gösteren fotoğraflar bulunmakta, onları bana gösterirken; ‘‘İşte aynı kanser türünün farklı ortamlarda neden olduğu farklı etkiler’’ ifadelerini kullanıyor.

İki yıl sonra, van der Weyden, tam 810 adet fareye melanom hücreleri aşılar ve her birindeki metastaz fizyolojisini inceler. 15 fare ılımlı veya aşırı bir şekilde direnç göstermiştir. Direnç gösteren 15 fareden 12’sinde bağışıklık düzenlemesini etkileyen, yine bağışıklık sisteminin kanserli hücrenin yayılma ve işgal kabiliyetindeki güçlü rolünü akla getiren gen değişimleri tespit edilmiştir. Direnç gösteren grup içinde dahi bir fare diğerlerine nazaran öne çıkmıştır. Kanser hücreleri aşılanan normal fare türleri yaklaşık olarak 250 MET geni üretirken bu fare sadece 15-20 MET geni üretmiştir. Ve neredeyse hiç MET geni üretmeyen bazı farelerin akciğerlerinde iki ay sonra dahi hiçbir bozulmaya rastlanmamıştır.

Acaba metastaza olan bu direnç sadece bağışıklık sitemine tepki verdiği bilinen melanom kanserine mi özeldir? Adams ve van der Weyden, akciğer, göğüs ve kolon kanseri için de aynı testleri yapmıştır. Hepsinde melanoma direnç gösteren fareler bu üç kanser türüne karşı da direnç göstermişlerdir. Dikkati çekecek bir şekilde bu farelerin akciğerleri, art arda bir dizi olaylar neticesinde bağışıklık hücrelerinin yoğunluğunu artıran, Spns2 adlı bir gen türü taşımaktadırlar, bu gen Massagué’nin laboratuvarı tarafından kuvvetli bir metastaz sınırlandırıcısı olarak tanımlanmıştır.

David Adams’ın babasında bir daha melanomun nüksetmesi gerçekleşmemiş, adam, vücudunun büyük kısmına yayılan prostat kanseri nedeniyle hayatını kaybetmiştir. Adams; ‘‘Yıllar önce melanom ve prostat kanserini karşılaştırırken her iki hücre tipinde bulunan potansiyel metastaz farklılıkları açısından konuyu ele alırdım’’ diye düşüncelerini açıklıyor. ‘‘İyi kanser kötü kansere karşı. Şimdi ise çok daha farklı bir soruyu düşünüyorum: Neden babamın vücudu melanom metastazından ziyade prostat metastazına karşı daha hassastı?’’

Tohum kadar, toprağı da hesaba katmanın önemli sonuçları bulunmaktadır. Son zamanlardaki en başarılı inovatif kanser tedavisi, kanser hücrelerini hedef alması için hastanın bağışıklık sistemini aktif hale getiren immünoterapidir. Yıllar önce immünolojinin[15] öncülerinden Jim Allison ve arkadaşları, kanser hücrelerinin, kontrolsüz bir gelişmeye yol açan ev sahibi bağışıklık sistemini kırmak için özel proteinler kullandıklarını tespit ettiler. (Daha uygun bir evrimsel tabir kullanmak gerekir ise: ev sahibi bağışıklık sistemini engelleme kabiliyetindeki kanser hücre klonları doğal olarak seçilir ve gelişirler). İlaçlar belirli kanserlerin bu kırma proteinlerini kullanmasını durdurduğunda Allison ve arkadaşları bağışıklık hücrelerinin kanserli hücrelere saldırıya geçtiklerini gösterdiler.

Trafik sıkışıklığının bir araç hastalığı olmaması gibi kanser de bir hücre hastalığı değildir.

Bu tedaviler en iyi toprak terapileri olarak değerlendirilmektedir: tümör hücrelerini direkt olarak öldürmek veya tümör hücreleri içindeki mutasyona uğramış genleri hedef almak yerine, organ ortamlarını gözlemleyen birbirlerine bağlı bağışıklık sistemi predatorları üzerinde çalışırlar ve ev sahibi ortamın ekolojisini değiştirirler. Fakat ‘‘toprak’’ tedavileri bağışıklık faktörlerinin de çok ötesindedir, birçok değişik çevresel özellikler dikkate alınmak zorundadır. Kanserin etkileşime girdiği hücreler arası ortam, başarılı tümörün beslenmek için ele geçirdiği kan hücreleri, ev sahibi ortamın bağlayıcı doku hücreleri gibi bütün faktörler, hücrelerin ekolojisini ve bu nedenle kanser gelişimini etkilemektedirler.

Kanserler, tıpkı midyeler gibi uygun ortamlarda çoğalmakta ve avcılara karşı direnç göstermelerine yardımcı olan mikro ortamlar oluşturmaktadırlar. Tohum tedavileri hücreleri öldürürler fakat bu olay bir göle midye zehirleyicisi püskürtmek gibidir. Toprak tedavileri ise aksine doğal ortamı değiştirmektedir. Adams’a tedavi edici potansiyeli nedeniyle kendisini heyecanlandıran klinik tedaviyi sorduğumda, bana, babası gibi birincil melanom teşhisi koyulan hastalara uygulanan olağandışı bir klinik deneyden bahsetti. Bahsettiği deneyde hastalardan genetik işaretleyicileri ve bağışıklık sistemlerinin hücre kompozisyonlarının belirlenebilmesi maksadıyla kan örnekleri alınmıştır. Zaman içinde neler olacağını görmek, hangi hasta popülasyonlarının belirli kanserlere karşı özellikle müsait veya dirençli olduklarını öğrenmeleri açısından uygun olabilirdi. Hangi hastaların agresif bir tedaviye ihtiyaç duydukları daha iyi anlaşılabilirdi. Ve belki de onların nasıl tedavi edileceği, elverişli hastaların immünolojik ve histolojik profillerinin, dirençli olanlarınkine benzetilmesi için nasıl değiştirilebileceği de öğrenilebilirdi.

İngiliz doktor ve kanser araştırmacısı D.W. Smithers, 1962 yılında The Lancet dergisinde kaleme aldığı bir yazıda; ‘‘Trafik sıkışıklığının bir araç hastalığı olmaması gibi, kanser de artık bir hücre hastalığı değildir’’ ifadelerini kullanmıştır. Bir trafik sıkışıklığı, hareket halindeki araçlar ile içinde hareket ettikleri ortamla aralarındaki normal ilişkinin bozulmasından kaynaklanmaktadır ve araçların normal veya anormal olarak hareket etmelerinden bağımsızdır. Smithers’in provokatif sözleri süratli ve gürültülü bir karmaşaya neden olmuştur, fakat o, en basit açıklamanın doğru kabul edilmesi yanlışının kurbanı olunduğunu iddia etmiştir. Kanser davranışlarında, hücresel ilişkilerin sorumlu olduğunu savunması, Onkologlar tarafından göz önüne alınması gereken faktörleri çoğaltmış bu da diğerlerinin gözünde onun en büyük günahı olmuştur. ‘‘Tümör gelişiminde hücrelerin önemini inkâr etmek, sosyolojideki bazı problemlerde insanın önemini inkâr etmekle aynı anlama gelmektedir’’ diyerek sözlerine sonradan açıklık getirmiştir. Hastalık için kanser hücreleri gereklidir, fakat kesinlikle yeterli değildirler. Onun gerçek hedefi, onkolojinin takıntısı olan içten yanmalı motor, yani hücresel otomat ve genler yaklaşımına karşı çıkmaktır ve ancak öldükten sonra tıp dünyası onun vermek istediği mesajı anlama noktasına gelebilmiştir.

Bir sabah bir toplu taşıma aracında işinize gidiyorsunuz.  Yanınızda oturan adam yüzünüze doğru hapşırıyor. Sonra hafta içinde bir gün işinizdeyken soğuk algınlığını iliklerinizde hissediyorsunuz, yavaş ve emin adımlarla sizi esir alıyor. Bir taksiye atlayıp evinize gidiyorsunuz, artık burnunuz da akıyor, geriye doğru gidiyor ve suçluyu buluyorsunuz, otobüste yanına oturduğunuz hapşıran adam. Yanındaki boş koltuğa hiç oturmayacak, o hafifçe nemli olan çelik tutamaklara kesinlikle dokunmayacaktınız. Burada hesaba katılmayan şey ise; otobüste etrafınızda oturan ve yüzlerine hapşırılan diğer altı yolcudur. Hiçbiri hasta olmamıştır.

Bu tıbbın ‘‘Payda Problemidir’’. Kesrin payı hastalığa yakalanandır. Payda ise hastalığa yakalanma riski olan herkestir, tıpkı tren kompartımanında hapşırmaya maruz kalan diğer yolcular gibi. Paylar ile çalışmak kolaydır. Paydalar ile ise zor. Paylar, doktorun ofisine gelirler soğuk algınlığına yakalanmıştır ve çok kötü bir durumdadırlar. Paydalar ise trenden iner ve evlerine giderler, akşam yemeğini ısıtır ve dizi film izlerler. Paylar ortadır, paydalar ise gözden kaybolurlar.

Neden diğer yolcular hastalanmamıştır? Herkes aynı patojene maruz kalmıştır, fakat ev sahipleri farklıdır. Ve hatta patojen terimi de yanıltıcıdır. Bir patojen, patojenik olma kabiliyeti olarak tanımlanır. Fakat bu bir öz nitelik değildir, ev sahibi ile bir ilişki, etkileşimdir. Yale’den bağışıklık sistemi biyoloğu Ruslan Medzhitov hayatının büyük bölümünü ev sahibi doku – patojen etkileşimleri üzerinde çalışarak geçirmiştir. Medzhitov, ‘‘Aynı virüsü farklı kişilere enjekte edebilir ve gerçekten çok farklı tepkiler alabilirsiniz’’ diye açıklıyor düşüncelerini. Hastalığın doğasını belirleyen topraktır diye devam ediyor.

Tıbbın en büyük problemlerinden bir tanesi ‘‘Pay ve Payda’’ problemidir.

Ve bu, bizi tekrar erken teşhis paradigmasına geri döndürmektedir. İnsanların dolaşım sistemlerine bir anlamda ‘‘Sıvı Biyopsi’’ olarak adlandırılabilen, kanlarındaki tümör hücrelerini belirlemek maksadıyla çok küçük sensörler yerleştirildiğini varsayalım. Kanserlerin şimdiye kadar yakalanandan çok daha erken tespit edilecekleri kesindir. Fakat bu olay, Seoul’deki doktorların yaptıkları gibi çok fazla kanserin gereksiz tedavi edilmesi ile de sonuçlanabilir. Bunun nedeni, dolaşım sistemindeki tümör hücreleri, bazı hastalarda metastik kansere neden olurken diğerlerinde MET genlerinin asla tutunamamalarıdır. Neden MET genleri bazı insanların dokularında tutunamamaktadır? Bu soruya eskiden verilen yanıt: kanserin doğru misafir olmadığıdır. Yeni soru ise: doğru misafir için inceleme yapmanın gerekli olup olmadığıdır.

Birkaç ay önce 40 yaşında panik içinde bir kadın ofisime geldi. Endometriozis tedavisi için bir rahim ameliyatı geçirmişti. Ameliyat sonrasında döl yatağını muayene eden patologlar, operasyon öncesi yapılan taramalarda tespit edilemeyen çok küçük ve kötü huylu bir ur tespit etmişlerdi. Kadın, jinekolog ve cerraha başvurmuş, her ikisi de yumurtalıklarının ve etrafındaki dokuların alınmasını içeren ve çok uzun süreli sonuçları olan agresif bir tedavi önerisinde bulunmuşlardı. Her ikisinin de haklı olduğu husus; tümörler bir kez yayıldıklarında tedavi imkânının olmamasıydı. Bu tür ur tanısı koyulan hastaların çoğu semptomların ortaya çıkması sonrasında ancak iki üç yıl yaşıyorlardı.

Fakat durum tamamen farklı bir senaryo idi. Ona, tümörün tesadüfen tespit edildiğini, kanser semptom ve belirtilerinin olmadığını anlattım. Belirtilerin görülmediği on bin kadından örnek alınır ise kaçında bu tür problemlerin tesadüfen tespit edilebileceği hakkında bir fikrimiz yoktu. Ve tesadüfen bulunan bu tümörlerin gerçek hayatta nasıl davranacakları hakkında da hiçbir bilgimiz yoktu. Kadının tümör hücreleri ile doku hücreleri arasında oluşan ittifak metastik yayılmaya neden olur muydu? Veya bu rastlantısal karşılaşmalar doğal bir şekilde tümörün gelişmesini ve yayılmasını engeller miydi? Bunu hiç kimse bilemez. Riskten sakınmak için bedensel zararlar pahasına hata yapılmaktadır; hiçbir şey yapılmadığında ne olacağını öğrenemiyoruz. Bu tam bir klasik ‘‘Payda’’ problemidir, fakat tepkim kadını tatmin etmekten çok uzaktı.

Kadın deliymişim gibi yüzüme baktı. ‘‘Sizde tümör bulunsaydı hiçbir şey yapmadan öylece oturur muydunuz?’’ diye sordu. Ve ameliyat olmaya karar verdi.

Onkoloğu Katherine Crew’e sorduğumda, Anna Guzello’nun tam tersini yaptığını öğrendim. Guzello, östrojen önleyici tamoxifen tedavisi almaya karar vermiş fakat kemoterapi tedavisi almayı reddetmiş ve HER2-pozitif[16] olmasına rağmen Herceptin[17] kullanmayı da kabul etmemiştir. Çok hayal kırıcı olsa da Crew, neler olabileceğini söyleyebilecek bir konumda değildir.

On yıllar boyunca tanı testlerindeki kriterleri karşılayan, hastalık riski taşıyan fakat gerçekte kanser olmayabilecek insanları standart bir yaklaşımla ‘‘payda’’ olarak nitelendirmemiz rastgele bir tahminden öteye gidememiştir: hastalığa yakalanmanın daima bir şans faktörü olduğunu değerlendirdik. Kesinlikle durum bu şekildeydi. Fakat Medzhitov tarafından ‘‘doku angajmanının yeni kuralları’’ olarak adlandırılan yaklaşım bize hastalığa maruz kalan birçok insanın neden yakalanmadığını anlamamızda yardımcı olabilir. Medzhitov, dokularımızın hangi hücrelerin diğer hücreler ile angajmana gireceğini ve ittifaklar oluşturacağına dair belirli kurallara sahip olduklarına inanmaktadır. Fizyoloji bu ilişkilerin bir ürünüdür. O halde dâhili payda problemimizi düşünelim. İnsan vücudunda, büyük bir kesimi neredeyse hatasız bir şekilde bölünen trilyonlarca hücre bulunmaktadır. Sağlık açısından mükemmel insanlarda dahi, potansiyel kanser hücre sayısında bir azalma olacağını düşünmenin hiçbir anlamı yoktur. Medzhitov’un bakış açısına göre, çok sağlıklı insanlarda dahi kanser oluşumuna neden olan, bizzat kanser hücrelerinin kendileridir. Kanser hücreleri sadece normal hücreler ile ittifaklar oluşturduklarında yerleşirler ve bulundukları ortamda gelişirler. Ve bu tür bir ilişkide en az iki taraf bulunmaktadır.

Hastalıkları ekosistemler açısından değerlendirdiğimizde, neden bazı insanların hastalanmadığı sorusunu sormak zorundayız. Eğer bir doktorsanız ekolojistler size oldukça sinir bozucu gelebilirler. Kanser genetiğinin çekiciliğinin bir kısmı kanserin bütünlük ve çeşitliliğini bir tek bir kalemde açıklama iddiasında olmasıdır. Ekolojistler ise tam tersini düşünmektedirler, onlara göre her şey karmaşık faktörlerin bir araya toplanmasıdır.

Montreal kentinde bulunan McGill Üniversitesinden İşgal Ekolojisi Profesörü Anthony Ricciardi ile konuştum. Ricciardi, yumuşakçaların Great Lakes’e yayıldığı St. Lawrence Nehri aracılığı ile denize açılan Saint-Louis Gölü kıyılarında büyüyen bir biyologdur. ‘‘Kıyısında yaşadığım ve sonrasında öğrenciyken üzerinde çalıştığım için, o gölde hangi canlıların yaşadığını çok iyi biliyordum’’ diye anlatıyor. Bana anlattıklarına göre; o gölde hiçbir zaman bir Zebra midyesine rastlamamış. Fakat 1991 yılı haziran ayında bir gün bir araştırma projesi üzerinde çalışırken kaldırdığı bir kayanın altında ilk kez bir tanesini görmüş. Ne olduğunu anlaması birkaç saniyesini almış ve sonra birkaç tane daha bulmuş. İşte o zaman gelmekte olan istilayı anlamış.

İşgal Ekolojisi

Ona neden bu tatlı su yumuşakçalarının göllerimize geldiklerinde aşırı bir şekilde çoğaldıklarını sordum. ‘‘İşgal Ekolojisinin dinamiklerini anlamak zorundasın’’ diye cevap verdi. ‘‘Bu bir olaylar zinciridir. Yeni bir ortama gelen organizmaların çoğu yaşamlarını sürdüremezler, genellikle bunun nedeni yanlış bir yere yanlış zamanda gelmiş olmalarıdır. Çok büyük sayıdaki organizma yaşamını sürdüremez. Pirana balıkları, yıllar boyunca göllere bırakılmış, fakat suyun sıcaklığı uygun olmadığı için tutunamamışlardır. İnsanlar, pisi balığı gibi deniz canlılarını göllere ve nehirlere bırakmış, fakat tuzluluk oranı uygun olmadığı için bu balıklar tatlı sularda yaşamlarını sürdürememişlerdir. Ricciardi’nin sözleri, hatta konuşma tonu, ürkütücü bir şekilde Joan Massagué ile aynıydı; bana metastazın oluşumu esnasındaki hücresel ölüm dalgalarını anlatıyor olabilirdi. ‘‘Sadece tek bir faktör yok, yumuşakçaların nasıl ve neden tutunacaklarını belirleyen bir faktörler zinciri var’’ şeklinde sözlerini sürdürdü.

‘‘Fakat bir bütün olarak ele alındığında suyun sıcaklığının anahtar rolde olduğunu mu söylüyorsun?’’ diye sordum.

‘‘Suyun sıcaklığı faktörlerden sadece bir tanesidir. Suyun kimyasının da katkıları var’’.

‘‘Yani suyun sıcaklığı ve tuzluluk oranının bir kombinasyonu?’’

‘‘Sudaki kalsiyum miktarı, o da çok önemlidir.’’

Faktörler listesine ekliyordum: sıcaklık, tuzluluk oranı, kalsiyum…

‘‘Ve ortamda iyi uyum sağlamış yırtıcıların olmaması. Bu göllerde yaşayan balıklar yumuşakçalar ile ilgilenmiyorlar, ördeklerin çoğunun da yemek listesinde yumuşakçalar yok.’’

‘‘Ördekler mi?’’

İç geçirdi, sanki küçük bir çocuğa çok karmaşık bir teoremi açıklamayla görevlendirilmiş gibiydi. ‘‘Bazılarının rolü çok daha önemli olan katkıda bulunan birçok faktör var. Olasılıklar söz konusu, her şey içeriğe bağlıdır.

Benim gibi bir kanser genetikçisi için oldukça hayal kırıklığı yaşatan bir deneyimdi. Yumuşakçaların istilasının ana nedenini bulmayı her denediğimde, işin içinde başka bir faktörün daha olduğunu öğrendim. Cesaretim kırılmıştı ve teslim oldum.

Çayı ve suyunun kanı temizlediği ve vücuttaki toksinleri attığı söylenen ahududu.

Belki de hepimiz teslim olmuştuk. Bilgimiz, yöntemlerimiz ve kaynaklarımızın sınırları göz önüne alındığında, en azından bir süre daha, en basit açıklamanın doğru olduğu yaklaşımına bağlı kalmaktan başka seçeneğimiz yok gibi görünmektedir. Bütün organizmanın acımasız karmaşıklığı ile karşı karşıya gelen birçok kanser biyoloğunun, dikkatini sadece patojen kanser hücresine yoğunlaştırması doğaldır. Metastazı incelemek, metastaz olmayanı incelemekten çok daha basit görünmektedir, klinik olarak konuşmak gerekirse; hastalığa yakalanmayanlar üzerinde çalışmak çok daha zordur. Ve biz doktorlar, hastalık-sağlık basmalı anahtar modelinin içine çekilmiş durumdayız: biyopsi pozitif; kan testi negatif: tarama sonuçlarında hastalık belirtisi yok. İyi mikroplar, kötü mikroplar. Bu arada ekolojistler de beslenme, yırtıcılık, iklim, topografya gibi tamamı karmaşık geri besleme döngüsüne açık olan ve hepsi içeriğe bağlı ağlar üzerinde konuşmaktalar. Onlara göre istila bir denklem ve hatta aynı anda çözülmek zorunda olan bir denklemler bütünüdür.

Bu yıl, Michigan Gölü kıyısında icra edilen Amerikan Klinik Onkoloji Derneği toplantısında iken sadece tohum esaslı araştırmaların, bağışıklık sistem tedavilerinden de öte, giderek toprak esaslı araştırmalara neden olduğu gerçeğini görmek beni oldukça şaşırttı. Daha da ileri gitmek ve bu makalede anlatılan ekolojik modeli kucaklamak, kanser araştırmalarında açıklık ve netlikten uzaklaşmamıza mal olabilir. Fakat zaman içinde her şeyi gerçekten anlamamızı da sağlayabilir.

‘‘Payda’’ problemini ciddi bir şekilde ele almak, bize bir ‘‘Payda’’ çözümünü işaret edebilir. Onkoloji alanında ‘‘bütünsel yaklaşım’’, test edilmemiş kocakarı ilaçları, örneğin ahududu için kanı ve vücuttaki toksinleri temizler şeklindeki inanış ile aynıdır. Tutkulu ve hırslı kanser araştırmacıları, tohum kadar, toprak üzerinde de çalışırlarken bu alanda yeni bir yaklaşımın olduğu görülmektedir. Bu bizi: vücut, organizma, anatomisi, fizyolojisi gibi karmakarışık bir ağın tamamını ele alarak, bütünsel yaklaşımın gerçek anlamının ne olduğuna götürmektedir. Böyle bir yaklaşım, bütün can sıkıcı çeşitliliğinde fenomeni anlamamıza yardım edebilir; sizin ne zaman kanser olduğunuzu veya ne zaman kanserin sizi ele geçirdiğini anlamamıza yardım edebilir. Doktorları, sadece sizde ne olduğunun yanı sıra ne olduğunuzu sorma yönünde de cesaretlendirebilir. ♦

Çevirenin Notları: İnternette gezinirken rastladığım bir yazı. Okuduktan sonra herkesin okuma ve öğrenme hakkı olduğunu değerlendirdiğimden, alanım olmasa da çevirmeye karar verdim. Havacılık alanında yazdığım yazılar ve çevirilere daima ‘‘Bu yazı sadece bilgi vermek içindir, operatör talimnameleri ve teknik yayınlarda belirtilen esaslar geçerlidir’’ diye not düşerim. Bu yazı için de benzer bir uyarı geçerli: Sadece doktorunuzun tavsiyelerini dikkate alın! Yazının maksadı mı? Sadece kanser hakkında, yazıda değinilen içerikte bilgi vermektir. Bu oldukça kapsamlı alanda, tıp dünyasının elinden geleni yaptığını görmek, değişik yaklaşımlar ile çözüm arayışlarını sürdürdüğünü öğrenmek güzel. Yazının orijinaline aşağıdaki link üzerinden erişebilirsiniz.  

https://www.newyorker.com/magazine/2017/09/11/cancers-invasion-equation

[1] Plankton suda veya nemli bölgelerde yaşayan makro ve mikro canlılardır. Suyun hareketiyle sürüklenirler. Kamçıları sayesinde ve eğer su tuzluysa veya sudaki partiküllere tutunarak hareket edebilirler. Doğal döngünün sürekliliği için çok önemi olan, özellikle su hayatında çok önemli bir yere sahip canlılardır. 

[2] Biyoloji alt dalı olarak morfoloji yani biçimbilim, bir organizmanın veya bir organizmanın herhangi bir bölümünün biçimini inceleyen bilim dalıdır. 

[3] Şüpheli dokulardan örnek alınması ve alınan dokuların laboratuvar ortamında kanser hücresi içerip içermediğinin incelenmesidir, dokularda tespit edilen kitlelerin kanser olup olmadığının kesin olarak anlaşılabilmesi için günümüzde kullanılmakta olan en uygun yöntemdir.

[4] Kemoterapi, kanser hücrelerini yok etmek veya bu hücrelerin büyümesini kontrol altına almak için anti kanser ilaçlar kullanılarak yapılan tedavidir. Kanser tedavisinde tek başına veya cerrahi ve ışın tedavisi ile birlikte uygulanabilir.

[5] Hücrelerin çoğalmasını sağlayan HER2 proteinlerine bağlanarak bunların kanserli hücrelere ulaşmasını engelleyerek, kanserin büyümesi ve yayılması yavaşlatan, ayrıca bağışıklık sistemi hücrelerini de tetikleyerek kanserle savaşmalarını sağlayan ilaç.

[6] İnfüzyon, tıpta sıkça kullanılan; damar yoluyla verme, derialtına verme manasında bir kelimedir.

[7] Onkoloji kanser tanı teşhis ve tedavisi ile ilgilenen genel bir bilim dalıdır ve alt gruplar halinde kanser hastalarına hizmet verir. Onkoloji alanında hizmet eden uzmanlaşmış hekimlere onkolog denir.

[8] Patoloji, eski yunanca hastalık anlamındaki ‘’pathos’’ teriminden türetilmiştir ve hastalıkların bilimsel yöntemlerle incelenmesi anlamında kullanılır. Daha geniş anlamıyla patoloji, hastalıklara yol açan nedenleri, bunların doku ve organları etkileme biçimlerini, hastalıklı doku ve organların özellikle biçimsel ve görüntüsel özelliklerini inceler. Bu anlamda patoloji, tıbbın temelini oluşturur.

[9] Varlığı bütünüyle inceleyen felsefe dalı; varlıkbilim. Bir bütün olarak varlığı ele alan ve var olanların en temel niteliklerini inceleyen felsefe dalıdır.

[10] Bir doku kaybından sonra ortadan kalkan hücrelerin yerini aynı cinsten ve aynı değerde hücrelerin çoğalarak doldurmasıdır. 

[11] Canlıların sahip olduğu DNA zincirindeki yapısal bozulmalardır. Mutasyona uğramış bir DNA’nın nükleotid sayısında azalma veya artma meydana gelmektedir. Normal DNA dizilişi değişir ve farklı nükleotid dizilimine sahip yeni bir DNA oluşur.

[12] Doktorların vücudun içini iki ve üç boyutlu olarak görmelerini sağlayan bilgisayarlı eksenel tomografi.

[13] Manyetik Rezonans Görüntüleme (Magnetic Resonance Imaging).

[14] Epidemiyoloji, toplumdaki hastalık, kaza ve sağlıkla ilgili durumların dağılımını, görülme sıklıklarını ve bunları etkileyen belirteçleri inceleyen bir tıp bilim dalıdır.

[15] Tıbbın bağışıklık sistemleri ile ilgilenen alt dalıdır.

[16] HR2 insan epidermal büyüme faktörü reseptörüdür. Meme kanserinin bazı türlerinde hücre yüzeyinde bulunan bir duyargadır. Bir çeşit anten olarak da kabul edilebilir. Tümörü normalden fazla HER2 düzeyine sahip bir hasta HER2 pozitif olarak, normal HER2 düzeylerine sahip bir hasta ise HER2 negatif olarak kabul edilir.

[17]  HER2 antijenlerine bağlanarak kanser hücrelerinin büyümesini durduran ilaç.